佳擇--國(guó)內(nèi)首個(gè)纈沙坦復(fù)方制劑

　　通用名稱(chēng)：纈沙坦氫氯噻嗪膠囊

　　商品名稱(chēng)：佳擇TM

　　英文名稱(chēng)：Valsartan and Hydrochlorothiazid Capsules

　　漢語(yǔ)拼音：Xieshatan Qinglusaiqin Jiaonang

　　產(chǎn)品介紹

　　本品為纈沙坦與氫氯噻嗪復(fù)方制劑。

　　【成份】每粒含纈沙坦80mg、氫氯噻嗪12.5mg

　　【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色顆粒。

　　【藥理毒理】

　　纈沙坦

　　纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素（AT）Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性的作用于AT1受體亞型，與AT1受體的親和力比與AT2受體的親和力強(qiáng)20000倍。AT1受體亞型介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的生理反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無(wú)關(guān)，纈沙坦對(duì)AT1受體沒(méi)有部分激動(dòng)劑的活性。

　　對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4-6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。在長(zhǎng)期治療中，治療2-4周后達(dá)最大降壓療效，并得以維持。與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用顯著地增強(qiáng)纈沙坦的降壓作用。

　　突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。

　　纈沙坦不影響高血壓患者的空腹總膽固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平。

　　纈沙坦對(duì)ACE沒(méi)有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，故不易引起咳嗽。

　　比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí)，纈沙坦組干咳的發(fā)生率（2.6%）顯著低于ACE抑制劑組（7.9%）（P＜0.05）。在一項(xiàng)對(duì)曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、利尿劑組、ACEI組分別有19.5%，19.0%，68.5%患者出現(xiàn)咳嗽（P＜0.05）。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用纈沙坦和氫氯噻嗪聯(lián)合治療的病人咳嗽的發(fā)生率為2.9%。

　　纈沙坦對(duì)其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。

　　纈沙坦在降低升高的血壓，不影響心率。

　　氫氯噻嗪

　　氫氯噻嗪的作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉(zhuǎn)運(yùn)，競(jìng)爭(zhēng)氯離子作用部位能影響電解質(zhì)的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，并間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。

　　因?yàn)槟I素—醛固酮系統(tǒng)是血管緊張素Ⅱ依賴(lài)性的，聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可減少與噻嗪類(lèi)利尿劑相關(guān)的鉀丟失。

　　在對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示，聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨(dú)使用其中任何一種藥物的作用更強(qiáng)。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　纈沙坦

　　吸收：纈沙坦口服后吸收迅速，平均絕對(duì)生物利用度為23%（23±7），在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)呈線(xiàn)性。每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似，無(wú)論是否與食物同服，8小時(shí)后的血藥濃度相似。

　　分布：絕大部分纈沙坦（94-97%）與血清蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），1周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。

　　清除：纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝（α項(xiàng)半衰期＜1小時(shí)，終末半衰期約9小時(shí)＝。纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。

　　氫氯噻嗪

　　吸收:氫氯噻嗪口服后快速吸收，達(dá)峰時(shí)間（tmax）大約為2小時(shí)。

　　分布和清除:氫氯噻嗪的分布和消除動(dòng)力學(xué)是雙指數(shù)的，終末半衰期為6-15小時(shí)。重復(fù)給藥不改變氫氯噻嗪的動(dòng)力學(xué)。每天一次給藥的蓄積非常小。口服給藥后氫氯噻嗪的絕對(duì)生物利用度是60-80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。

　　纈沙坦/氫氯噻嗪

　　與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度大約降低30%；與氫氯噻嗪合用不會(huì)顯著影響纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)。相互作用對(duì)纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒(méi)有影響.

　　特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)

　　腎功能不全的病人 在肌酐清除率為30-70毫升/分鐘的病人中，不需要調(diào)整本品的劑量。僅有30%的纈沙坦從腎排泄，因此，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量（對(duì)嚴(yán)重腎衰，見(jiàn)禁忌）。尚未見(jiàn)關(guān)于透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合，難以經(jīng)透析清除。對(duì)于腎功能不全的病人，氫氯噻嗪的平均血漿峰濃度和AUC增加。由于腎臟清除的降低，在腎功能衰竭的病人中（肌酐清除率為30-70毫升/分鐘）平均清除半衰期約增加兩倍。氫氯噻嗪可以通過(guò)透析而清除。

　　肝功能不全的病人 在輕度和中度肝功能不全的病人中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的兩倍。對(duì)于重度肝臟功能不全的病人沒(méi)有應(yīng)用纈沙坦的資料（見(jiàn)禁忌）。肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)，因而不需要降低劑量。

　　【適應(yīng)癥】 用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕～中度原發(fā)性高血壓。

　　【用法用量】當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿(mǎn)意控制血壓時(shí)，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿(mǎn)意控制血壓或發(fā)生低血鉀時(shí)，可改用本品（含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg）每次一粒，每日一次，在服藥2-4周內(nèi)可達(dá)到最大的抗高血壓療效。

　　本品的服用與進(jìn)餐時(shí)間無(wú)關(guān)。

　　對(duì)于輕至中度的腎功能衰竭病人（肌酐清除率≥30毫升/分鐘）或輕至中度肝功能衰竭的病人，不需要調(diào)整劑量。

　　【不良反應(yīng)】

　　在共包括1570名病人的兩項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，730名病人接受纈沙坦與氫氯噻嗪的聯(lián)合應(yīng)用，報(bào)道的不良事件如下：

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng) 常見(jiàn)（＞5%）：頭痛（10.8%；安慰劑17.2%），眩暈。偶見(jiàn)（5-0.1%）：乏力，抑郁。

　　上呼吸道 偶見(jiàn)（5-0.1%）：咳嗽，鼻炎，鼻竇炎，咽炎，上呼吸道感染，鼻出血。

　　胃腸道 偶見(jiàn)（5-0.1%）：惡心，腹瀉，消化不良，腹痛。

　　下尿道 偶見(jiàn)（5-0.1%）：尿頻，尿道感染。

　　肌肉骨骼系統(tǒng) 偶見(jiàn)（5-0.1%）：手臂或腿疼痛，關(guān)節(jié)炎，肌痛，扭傷和拉傷，肌肉痙攣。

　　其它 偶見(jiàn)（5-0.1%）：無(wú)力，胸痛，虛弱，病毒感染，視覺(jué)障礙，結(jié)膜炎。

　　臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、ACEI組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為1.9%、1.6%。纈沙坦組血清肌酐、血鉀、總膽紅素顯著升高者分別為0.8%、4.4%、6%，ACEI組分別為1.6%、6.4%、12.9%。

　　偶見(jiàn)肝功能指標(biāo)升高。

　　對(duì)原發(fā)性高血壓患者接受纈沙坦治療來(lái)說(shuō)，不需要特別監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

　　【禁忌癥】

　　? 對(duì)本品中的任一成分或磺胺衍生物過(guò)敏。

　　? 妊娠（見(jiàn)妊娠和哺乳）。

　　? 嚴(yán)重的肝臟衰竭，膽汁性肝硬化或膽汁郁積。

　　? 嚴(yán)重的腎臟衰竭（肌酐清除率＜30ml/min）或無(wú)尿。

　　? 難治性低鉀血癥、低鈉血癥或高鈣血癥和癥狀性高尿酸血癥（痛風(fēng)或尿酸結(jié)石病史）。

　　【注意事項(xiàng)】

　　血清電解質(zhì)變化

　　與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其它可以增加血鉀水平（如肝素）的藥物合用需要小心。因而應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)血鉀水平。

　　噻嗪類(lèi)利尿劑與低鈉血癥和低氯性堿中毒有關(guān)。

　　噻嗪類(lèi)藥物可通過(guò)增加腎臟鎂的排泄而引起低鎂血癥。

　　鈉和/或血容量不足

　　極少數(shù)情況下，在嚴(yán)重缺鈉和或血容量不足患者（如大劑量應(yīng)用利尿劑），開(kāi)始給予本品治療時(shí)可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。在開(kāi)始應(yīng)用本品治療前，應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足。

　　如發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者仰臥，必要時(shí)可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。

　　腎動(dòng)脈狹窄

　　在單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或孤立腎狹窄的病人中，沒(méi)有使用本品的經(jīng)驗(yàn)。

　　腎功能不全

　　對(duì)于肌酐清除率≥30毫升/分鐘的病人不需要調(diào)整劑量。

　　肝功能不全

　　對(duì)于非膽汁郁積的輕度至中度肝功能不全的病人應(yīng)小心使用本品。但是，由于纈沙坦每日80m g的劑量并未超過(guò)限度，以及氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)在肝功能不全時(shí)受到的影響并不顯著，因此對(duì)這樣的病人不需要調(diào)整劑量。

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡

　　噻嗪類(lèi)利尿劑能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

　　其它代謝紊亂

　　噻嗪類(lèi)利尿劑可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇，甘油三脂和尿酸水平。

　　對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響

　　與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】 孕婦、哺乳期婦女禁用。

　　【兒童用藥】 關(guān)于本品在兒童中治療應(yīng)用的研究資料尚不足。

　　【老年患者用藥】

　　與青年志愿者相比，一些老年人（＞65歲）的纈沙坦?jié)舛壬栽龈撸珶o(wú)臨床意義。與年輕人相比，老年人氫氯噻嗪的穩(wěn)態(tài)濃度高且系統(tǒng)清除率顯著降低。因而接受氫氯噻嗪治療的老年病人需要密切監(jiān)測(cè)。

　　【藥物相互作用】

　　與其他抗高血壓藥物合用可以增加本品的抗高血壓療效。

　　與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以增加血清鉀的藥物（如肝素）合用需要謹(jǐn)慎并監(jiān)測(cè)血鉀水平。有報(bào)道，同時(shí)使用鋰、ACE抑制劑和/或噻嗪類(lèi)利尿劑，可引起血清鋰濃度可逆性升高和鋰中毒。沒(méi)有同時(shí)應(yīng)用纈沙坦與鋰的經(jīng)驗(yàn)。因此，在聯(lián)合應(yīng)用鋰和本品的情況下，建議定期檢測(cè)血清鋰水平。

　　因?yàn)楸酒分泻朽玎侯?lèi)利尿劑的成分，所以可能發(fā)生下列相互作用：

　　與非甾體類(lèi)抗炎藥物合用（如水楊酸衍生物、吲哚美辛）可能減弱本品中噻嗪類(lèi)成分的利尿和抗高血壓的活性。如同時(shí)存在血容量不足則可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

　　與排鉀利尿劑（如呋塞米）、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物同時(shí)服用可以加劇鉀和/或鎂的丟失。當(dāng)同時(shí)給予抗膽堿能藥物（如阿托品，比哌立登）時(shí)，噻嗪類(lèi)利尿劑的生物利用度可能增加，這可能是胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱和胃排空速度減慢的結(jié)果。有聯(lián)合使用氫氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性貧血的個(gè)例報(bào)道。消膽胺和考來(lái)替泊減少噻嗪類(lèi)利尿劑的吸收。聯(lián)合使用噻嗪類(lèi)利尿劑和維生素D或鈣鹽可以增強(qiáng)升高血鈣的效果。聯(lián)合使用環(huán)孢素可能增加高尿酸血癥的危險(xiǎn)性而引起痛風(fēng)的癥狀。

　　【藥物過(guò)量】

　　目前對(duì)本品過(guò)量尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)。用藥過(guò)量后的主要癥狀可能為顯著低血壓。如果出現(xiàn)低血壓，應(yīng)讓病人仰臥且給予液體和電解質(zhì)替代治療。

　　當(dāng)氫氯噻嗪過(guò)量時(shí)，下列癥狀和體征也可能出現(xiàn)：惡心、瞌睡、血容量不足、電解質(zhì)紊亂，引起心律失常和肌肉痙攣。

　　如果服藥時(shí)間短可以催吐。如果服藥時(shí)間已較長(zhǎng)，應(yīng)該給予適量的活性炭。

　　【規(guī)格】每粒含纈沙坦80mg、氫氯噻嗪12.5mg 。

　　【貯藏】 室溫，密閉保存。

　　【包裝】 鋁塑包裝，7粒/板，1板/盒。

　　【有效期】 暫定二年。

　　【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20041801